概述
阿扎胞苷 (azacitidine)，化学名为 1-(β-D-呋喃核糖基 )-4- 氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，商品名维达扎(Vidaza)，为白色针状结晶；是由美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市；是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并渗入RNA(核糖核酸) 和DNA( 脱氧核糖核酸) 通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，而抑制蛋白质的合成，还可通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶而影响嘧啶的合成；临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型。 | |
理化性质
本品为白色、类白色 固体,可溶于二 甲基亚砜,微溶于乙醇:水 (50:50 )、丙二醇、聚乙二醇;略溶于水、饱和辛醇水溶液、5 % 葡萄糖注射液、N一甲基一2一吡咯烷酮、0.9% 氯化钠注射液和 5% 聚山梨酯 80 水溶液;不溶于丙酮、乙 醇和甲基乙酮。 | |
制备方法
1.(1)N-三甲基硅基-4-三甲基硅基氧基-2-胺-1,3,5-三嗪（中间体 I）的合成
向 5 L 四口瓶中加入 HMDS 1 L，5-氮杂胞嘧啶 200 g，硫酸铵 20 g，加热回流 24 h，体系变为澄清溶液，降温至 60 ℃，加入 1,2-二氯乙烷 2 L至 80 ℃，搅拌反应 8 h，反应完毕，冷却降温至 5～10 ℃，备用。
(2)1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)酮（中间体 II）的合成
向上一步的反应体系中加入四乙酰核糖680g，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯200mL，室温反应12h，将反应液倒入冰水混合物中，用氢氧化钠溶液调 pH 值至 7～8，甲基叔丁基醚萃取3次，每次600mL，有机相用饱和食盐水洗涤2次，每次300mL，合并有机相，浓缩，得黄色黏稠状物900g。HPLC 测得的质量分数为94.9%。
(3)阿扎胞苷的合成
将上述黏稠状物用 2 L 甲醇转移至 3 L 四口瓶中，加入新鲜制备的甲醇钠30g，室温搅拌过夜，抽滤，得白色固体272g，熔点228～230 ℃，用吡啶重结晶得白色固体256g。
图1为阿扎胞苷的合成路线
2.(1)中间体2的制备
将六甲基二硅胺7.5L(35.3mol) ，5-氮杂胞嘧啶 ( 中间体 1) 500.0g(4.5mol) 和硫酸 铵13.0g( 0.1mol) 置于反应瓶中，机械搅拌，升温。保持反应液的温度140～145℃ 过夜。次日将反应液的温度降至70℃左右，减压浓缩得到中间体 2类白色固体1050.0g，收率92%。中间体2不经纯化直接用于下一步的反应。
(2)中间体4的制备
将上一步得到的中间体 2，四乙酰基呋喃核糖( 中间体 3) 470. 0g ( 1. 5mol) 和二氯甲烷3.0L 置于反应瓶中搅拌。10min内加入三氟甲磺酸三甲基硅酯380.0g (1.7mol),此过程保持反应液温度不超过25℃。室温搅拌10min后，升温至50～55℃并保持此温度2h，中间体3基本反应完毕。将反应液倒入6.0L含有碳酸钾500.0g(3.6mol)的冰水中，剧烈搅拌10min，析出胶状固体，铺硅藻土过滤。滤液用二氯甲烷 (5.0L ×3)提取，合并有机相，用盐水3.0L洗涤，分液。水相用二氯甲烷5.0L反提。合并有机相，用无水硫酸镁1.5kg干燥，过滤，并加入硅胶1.5kg 浓缩将溶剂完全拉干。柱层析: 流动相先为乙酸乙酯，后为V(乙酸乙酯)∶V(甲醇) =20∶1溶液。得360.0g 中间体4，收率 55% ( 以中间体3计算) 。
(3)阿扎胞苷的制备
将 360.0g(0.8mol)中间体4溶于含有甲醇钠10.0g(0.19mol)的甲醇溶液3.3L中，搅拌溶清，30min后析出大量固体。搅拌48h，HPLC检测原料反应完全(原料停留时间=16.3min，产物停留时间=9.6min，色谱柱: C18，4.6mm×150mm;流动相:甲醇/水，甲醇0min (30% )～15min(60%) ，运行40min)。过滤，固体用甲醇1.0L洗 涤，70℃条件下真空干燥过夜，得阿扎胞苷成品。
图2为阿扎胞苷的合成路线 | |
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